Заселення краю розпочалося у найдавніші часи. Археологічні пам’ятки свідчать про перебування тут племен кам’яного віку, доби бронзи та раннього освоєння заліза — скіфів і сарматів. У ІІІ–IV ст. н.е. на території сучасної Харківщини певний час перебували германські племена готів, згодом їх витіснили гуни та авари.

У другій половині I тисячоліття н.е. на території Харківщини з’являються слов’янські племена, які у VIII ст. створили поселення, котре надалі згадується у літописах як місто Донець, розташоване на південній околиці сучасного Харкова. У VIII–X ст. у басейні Сіверського Дінця поширюється Салтово-Маяцька культура, пов’язана з Хазарським каганатом.

У Х–ХІІІ ст. територія входила до складу Київської Русі та мала прикордонний характер. Після монгольської навали середини XIII ст. осіле життя занепало на кілька століть.

Новий етап розвитку розпочався у середині XVII ст. з масового переселення українського населення на ці землі. Поселення, що користувалися пільгами («слободи»), дали назву регіону — Слобідська Україна. У XVII–XVIII ст. край мав особливий козацький адміністративний устрій (п’ять полків).

У 1765 році було ліквідовано полковий устрій і створено Слобідсько-Українську губернію з центром у Харкові. Наприкінці XVIII — на початку XIX ст. Харків став значним адміністративним і освітнім центром. Відкриття у 1804 році Харківського університету з ініціативи Василя Каразіна заклало підвалини потужного наукового розвитку регіону.

У другій половині XIX ст. Харківщина перетворилася на один із провідних індустріальних регіонів. Розвиток залізничного сполучення та промисловості сприяв економічному піднесенню, зростанню населення та формуванню потужного інженерного й наукового потенціалу.

У 1917–1920 роках влада в регіоні неодноразово змінювалася. З 1919 до 1934 року Харків був столицею радянської України. У цей період відбувалися індустріалізація, формування великого машинобудівного комплексу, створення потужної мережі наукових установ. Водночас регіон зазнав трагічних сторінок історії — Голодомору 1932–1933 років та політичних репресій.

У 1932 році було утворено Харківську область. Сучасні кордони сформувалися після створення Полтавської (1937 р.) та Сумської (1939 р.) областей.

Друга світова війна стала суворим випробуванням для жителів регіону. На території Харківської області відбувалися масштабні військові дії – для її визволення здійснено 8 військових операцій. Остаточне визволення області відбулося у вересні 1943 року. У роки Другої світової війни Харківщина зазнала величезних матеріальних збитків (було зруйновано понад 500 промислових підприємств, комунальне господарство, транспорт). Утім, ще більш масштабними були людські втрати: на момент звільнення населення Харківщини скоротилося більш ніж у 4 рази.

У повоєнний період Харківщина стала одним із провідних індустріальних, наукових і освітніх центрів України. Тут розвивалися машинобудування, енергетика, авіа- та танкобудування, приладобудування, працювали десятки наукових установ і закладів вищої освіти.

Після проголошення незалежності України у 1991 році Харківська область розпочала новий етап розвитку в умовах ринкової економіки та державного суверенітету. Регіон зберіг статус одного з ключових промислових і наукових центрів держави.

З 2014 року Харківщина перебуває в умовах безпекових викликів, пов’язаних із збройною агресією рф проти України.

24 лютого 2022 року область стала одним із головних напрямків повномасштабного вторгнення. Частина територій була тимчасово окупована. Місто Харків та населені пункти області зазнали масованих обстрілів і значних руйнувань.

У вересні 2022 року Збройні Сили України провели успішну контрнаступальну операцію, у результаті якої було звільнено значну частину тимчасово окупованої території області (понад 10 тисяч квадратних кілометрів території та півтисячі населених пунктів).

Указом Президента України від 6 березня 2022 року місту Харкову присвоєно почесну відзнаку «Місто-герой України».

Протягом 2023–2025 років регіон продовжував зміцнювати обороноздатність, відновлювати критичну інфраструктуру, житловий фонд, заклади освіти та охорони здоров’я. Реалізуються державні та міжнародні програми з відбудови, підтримки громад і бізнесу.

Попри постійні загрози, Харківщина зберігає статус одного з ключових наукових, освітніх та індустріальних центрів України та відіграє стратегічну роль у забезпеченні стійкості держави.